Семейная гиперхолестеринемия и её наследование - лечение

Семейная гиперхолестеринемия и её наследование — лечение

Генетические заболевания


Физикальные признаки

Обычно, высокий уровень холестерина, особенно в молодом возрасте, не вызывает никаких симптомов. Холестерин может откладываться в различных частях тела и может быть видимым снаружи, например, в желтоватых пятнах вокруг век (ксантелазма), на внешней границе радужной оболочки глаза (роговичная дуга) и в виде комков в сухожильях рук, локтей, коленей и стоп, особенно ахилловом сухожилии (ксантома сухожилия).

Изменения в системе кровообращения
Ускоренное отложение холестерина на стенках артерий приводит к атеросклерозу, который является основной причиной сердечно-сосудистых заболеваний. Самой распространенной проблемой при СГ является развитие ишемической болезни сердца (атеросклероз коронарных артерий, поставляющих сердце кровью) в более раннем возрасте, чем можно было бы ожидать в общей популяции. Это может привести к стенокардии (сжатие в груди при физической нагрузке) или сердечного приступа. Реже страдают артерии головного мозга, что может привести к транзиторной ишемической атаке (короткие эпизоды слабости в одной стороне тела или неспособность говорить), а иногда к ишемическому инсульту. Периферический облитерирующий эндартериит (закупорка артерий ног) происходит в основном у людей с СГ, которые курят, что может вызвать боль в икроножных мышцах при ходьбе, и во время отдыха (перемежающаяся хромота) и проблемы связанные с уменьшением кровоснабжения ног (например гангрена).
Если липиды начали проникать в аортальный клапан (клапан сердца между левым желудочком и аортой) или восходящую аорту (непосредственно над клапаном), утолщение стенок аорты может привести к сужению прохода, что называется аортальным стенозом. Надклапанный аортальный стеноз (отвердения аорты выше уровня аортального клапана) может проявляться более чем в половины гомозиготных пациентов, в то время как гетерозиготные реже бывают пораженными. Аортальный стеноз характеризуется одышкой, болями в груди, временными головокружениями или потерей сознания и часто симптомы напоминают стенокардию.
С возрастом увеличивается риск заболевания атеросклерозом и у тех, кто курит, имеет диабет, высокое кровяное давление и семейную историю сердечно-сосудистых заболеваний.

Измерение уровня липидов в крови
Уровень холестерина временами может быть установлен во время рутинного медицинского обследования для медицинского страхования или прохождения медосмотров при трудоустройстве. Врач может назначить исследование крови (развернутую липидограму) когда наблюдаются внешние физические признаки, такие как ксантелазма, ксантома, роговичная дуга, развиваются симптомы сердечно-сосудистых заболеваний или кто-то из членов семьи имел СГ. Результаты анализа, соответствующие гиперлипопротеинемии типа IIa соглано классификации Фредриксон, как правило, сопровождаются: повышенным уровнем общего холестерина, заметным повышением уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), нормальным уровнем липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и нормальным уровнем триглицеридов. ЛПНП, как правило, выше 95-ти процентилей, т.е. 95% здорового населения будет иметь более низкий уровень ЛПНП, хотя у больных с апо-В мутациями ЛПНП есть ниже этого уровня в 25% случаев. Уровень холестерина может быть значительно
выше у пациентов СГ, страдающих ожирением.

Анализ мутаций
В случае обнаружения изолированных высоких ЛПНП и клинических критериев (порой несколько отличаются в зависимости от страны), должны проводиться генетические тесты мутаций ЛПНП-рецепторов и апо-В мутаций. Мутации проявляются в 50 — 80% случаев, а те, не имеющие мутаций часто имеют более высокий уровень триглицеридов и в действительности могут иметь и другие причины для высокого уровня холестерина, такие как комбинированная гиперлипидемия в связи с метаболическим синдромом.

Дифференциальная диагностика
СГ необходимо отличать от семейной комбинированной гиперлипидемии и полигенных гиперхолестеринемий. Генетический скрининг в таком случае позволяет четко провести дифференциальную диагностику. Уровень липидов и наличие ксантом могут подтвердить диагноз. Ситостеролемия и церебротендинальный ксантоматоз — два редких состояния, которые могут также проявляться преждевременным атеросклерозом и ксантомами. Последнее состояние может также вызывать неврологические или психические проявления, катаракту, диарею и скелетные аномалии.

Генетика
Распространенным генетическим дефектом в СГ являются мутации ЛПНПР (встречаются в 1:500 случаях в зависимости от численности населения), апо-В мутации (встречаются в 1:1000), мутации гена PCSK9 встречаются менее чем в 1:2500 человек и ЛПНПРАБ1. Родственная болезнь ситостеролемия, которая имеет много общего с СГ и характерные особенности накопления холестерина в тканях, в связи с мутациями генов ABCG5 и ABCG8.

ЛПНП-рецептор
Схематическое описание белка ЛПНП-рецептора.
Ген ЛПНП-рецептора находится на коротком плече хромосомы 19 (19p13.1-13.3). Он состоит из 18 экзонов и охватывает 45 пар оснований, также белок продукта гена содержит 839 аминокислот в зрелой форме. Одна аномальная копия (гетерозиготная) СГ вызывает сердечно-сосудистое заболевание в возрасте от 50 лет примерно в 40% случаев. Наличие двух ненормальных копий (гомозиготы) приводит к ускорению появления атеросклероза в детстве включая вызванные им осложнения. Уровень ЛПНП в плазме обратно пропорционален активности ЛПНП-рецептора (ЛПНПР). В гомозиготах деятельность ЛПНПР составляет менее 2%, тогда как гетерозиготы имеют дефективную обработку ЛПНПР в пределах 2-25% в зависимости от характера мутаций. Известно более чем 1000 различных мутаций.
Есть пять основных классов СГ согласно ЛПНЩР мутаций:
• I класс: ЛПНПР вообще не синтезируется.
• II класс: ЛПНПР не транспортируется правильно с эндоплазматического ретикулума в аппарат Гольджи для выражения на поверхности клетки;
• III класс: ЛПНПР не связывают, надлежащим образом, ЛПНП на поверхности клетки в связи с дефектом в любом аполипопротеине B100 (R3500Q) или ЛПНП-Р);
• IV класс: ЛПНПР, граничащей с ЛПНП, должным образом, не собирается во впадинах покрытых клатрином для рецепторно-опосредованного эндоцитоза.
• V класс: ЛПНПР не возвращается на поверхность клетки.

Апо-В
Апо-В, в своей форме Apo-B100, является основным аполипротеином или белковой частью липопротеиновой доли. Его ген находится на второй хромосоме (2p24-p23) между 21,08 и 21,12 Mb длины. СГ часто связана с мутацией R3500Q, вызывающей замену аргинина глютамина в позиции 3500. Мутация расположена на части белка, который обычно сочетается с ЛПНП-рецептором, однако связывание нарушено в результате мутаций. Как и в случае с ЛПНПР, количество аномальных копий определяет тяжесть гиперхолестеринемии.

PCSK9
Мутации в гене белковой конвертазы субтилизина / кексина типа 9 (PCSK9) были связаны с аутосомно-доминантной (т.е. нужна только одна аномальная копия) СГ как было показано в 2003 году. Ген расположен на первой хромосоме (1p34.1-P32) и кодирует 666 аминокислот белка, который экспрессируется в печени. Было высказано мнение, что PCSK9 вызывает появление СГ в основном за счет сокращения числа ЛПНП рецепторов в клетках печени.

ЛПНЩРАБ1 (LDLRAP1)
Аномалии в гене ARH, также известном как ЛПНПРАБ1, были впервые описаны на примере одной семьи в 1973 году. В отличие от других причин, 2 мутантные копии гена являются необходимыми для развития СГ (аутосомно-рецессивный вид наследования). Мутации гена, как правило, вызывают синтез сокращенного белка. Реальная роль этого явления не вполне понятна, однако, очевидно, что она отыгрывает определенную функцию в связях между ЛПНП-рецепторами и углублениями покрытыми клатрином. Пациенты с аутосомно-рецессивной гиперхолестеринемией, как правило, имеют более тяжелые проявления болезни, чем гетерозиготы с мутациями ЛПНПР, но несколько легче, чем гомозиготы с мутациями гена ЛПНПР.

Патофизиология
Холестерин синтезируется в ферментативном метаболическом пути с привлечением HMG-КоА-редуктазы.
Холестерин-ЛПНП обычно циркулирует в организме в течение 2,5 дней, а затем соединяется с ЛПНП-рецептором в клетках печени, подвергаясь эндоцитозу, что приводит к усвоению. ЛПНП удаляется с кровотока, синтез холестерина в печени подавляется, за счет снижения активности HMG-КоА-редуктазного пути. В СГ функция ЛПНП-рецептора нарушается или является отсутствующей, а ЛПНП циркулируют со средней продолжительностью 4,5 дня, что приводит к значительному увеличению уровня холестерина-ЛПНП в крови с нормальным уровням других липопротеидов. Во время мутаций апо-В, пониженное сочетание частиц ЛПНП с рецептором приводит к повышению уровня холестерина ЛПНП. Сегодня точно не известно, как мутации PCSK9 и ARH вызывают дисфункцию ЛПНП-рецептора в мутации.
Хотя атеросклероз возникает в той или иной степени у всех людей, у пациентов с СГ он развивается ускоренно, в связи с избыточным уровнем ЛПНП. Степень тяжести развития атеросклероза зависит от количества ЛПНП-рецепторов, которые все еще остаются выраженными и степенью нарушения функции этих рецепторов. Во многих гетерозиготных пациентов с СГ, функция рецептора является лишь частично нарушенной и уровень ЛПНП остается относительно низким. В более серьезных гомозиготных формах, рецептор вообще не является выраженным.
Некоторые когортные исследования СГ позволяют предположить, что дополнительные факторы риска, как правило, играют существенную роль в развитии атеросклероза, когда у пациента есть ген СГ. В дополнение к классическим факторам риска, таких как: курение сигарет, высокое кровяное давление (артериальная гипертензия, АГ) и диабета, генетические исследования показали, что общие нарушения в гене протромбина (G20210A) увеличивают риск сердечнососудистых заболеваний у пациентов с СГ.
Несколько исследований показали, что высокий уровень аполипопротеина А был дополнительным фактором риска для развития ишемической болезни сердца. Повышений риск также был обнаружен у пациентов с особым генотипом ангиотензинпревращающего фермента (АПФ, англ. Angiotensin-converting enzyme ACE).

Читайте также:  Контагиозный моллюск при беременности

Тесты для выявление СГ
Хотя, экономически эффективным подходом для пациентов считается поиск случаев заболевания СГ среди членов семей, известны и другие предложенные стратегии, такие как общая проверка в возрасте от 16 лет. Последний подход может быть менее рентабельными в краткосрочной перспективе (5-10р), однако для долгосрочной перспективы такие исследования были бы чрезвычайно эффективными, ведь удалось бы обнаружить носителей соответствующих генов и заниматься ранней профилактикой заболевания.

Гетерозиготна форма СГ
СГ, как правило, в стандартных ситуациях, лечится препаратами из группы статинов. Статины действуют путем ингибирования фермента С-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим-А редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) в печени. Одновременно в печени образуется больше ЛПНП-рецепторов, которые способствуют удалению циркулирующих ЛПНП с кровотока. Статины эффективно снижают уровень холестерина и уровень ЛПНП, хотя иногда требуется дополнительное лечение другими лекарственными препаратами, например, секвестрантами желчных кислот (холестирамином или колестиполом), препаратами никотиновой кислоты или фибратами.
Необходим контроль и за другими факторами риска сердечнососудистых заболеваний, поскольку риск остается несколько повышенным, по сравнению с общей популяцией, даже если уровень холестерина контролируется. Специалисты рекомендуют, чтобы решения приняты насчёт лечения пациентов больных СГ с помощью статинов не базировались на обычных средствах прогнозирования риска (например, меры, предлагаемые исходя из Фремингемського исследования), поскольку они склонны недооценивать риск сердечнососудистых заболеваний у этой группы больных. В отличие от остального населения, СГ имеет высокий уровень холестерина от рождения, увеличивая риск возникновения болезни в семье. До введения статинов, клофибрат (старший препарат из группы фибратов, часто является причиной возникновение желчных камней), пробукол (особенно в случае образования больших ксантом) и тироксин, использовались для снижения уровня холестерина-ЛПНП.
Неоднозначным является использование эзетимиба, препятствующего абсорбции холестерина в кишечнике. Хотя он снижает уровень холестерина-ЛПНП, это не проявляется в улучшении маркера атеросклероза известного как утолщение комплекса интима-медиа. Следовательно, полученная польза от лечения эзетимибом при лечении СГ на сегодня является неизвестной.
На сегодняшний день нет интервенционных исследований, которые бы непосредственно показывали преимущества снижения смертности от уменьшения уровня холестерина у больных СГ. Скорее всего, преимущества становятся очевидными в зависимости от числа проведенных испытаний у людей, имеющих полигенную гиперхолестеринемию (в которой наследственность играет меньшую роль). Тем не менее, обсервационное исследование большого Британского реестра показали, что смертность у больных СГ начала несколько снижаться с начала 1990-х, когда были введены для лечения статины.

Гомозиготна форма СГ
Гомозиготна СГ труднее поддается лечению. ЛПНП-рецепторы функционируют минимально, если вообще действуют. Только высокие дозы статинов, часто в сочетании с другими препаратами являються умеренно эффективными для улучшения уровня липидов. Если с помощью медикаментозной терапии не удается снизить уровень холестерина, может быть использован аферез ЛПНП, то есть удаление ЛПНП из крови в процессе, который напоминает диализ. В очень тяжелых случаях может рассматриваться вопрос о трансплантации печени, это обеспечит печень нормальными действующими ЛПНП-рецепторами и приведет к быстрому улучшению уровня холестерина, но тогда увеличивается риск появления осложнений от самой трансплантации (таких, как реакция отторжения трансплантата, инфекция или негативное влияние от цитостатического лечения необходимого для прекращения реакции организма на трансплантат). Другие хирургические методы включают: частичное шунтирование подвздошной кишки, в которой часть тонкой кишки не участвует в всасывании питательных веществ, отсюда и холестерина, кроме того, портокавальный анастомоз, при котором воротную вену связывают с нижней полой веной, позволяющей крови с питательными веществами из кишечника обходить печень. Торможение микросомального белка трансфера триглицеридов, например, с помощью препарата AEGR-733, который на сегодня исследуется и вливания рекомбинантного человеческого белка аполипопротеина A1 исследуемого как вариант лечения. Генная терапия, предположительно, является будущей альтернативой в лечении.

Дети-пациенты
Учитывая, что СГ присутствует с рождения и атеросклеротические изменения могут начаться на раннем этапе жизни, иногда необходимо лечение молодых людей, или даже подростков с признаками сердечнососудистых заболеваний, которые у обычных людей должны проявиться в более зрелом возрасте. Для большей безопасности, многие врачи предпочитают использовать у детей секвестранты желчных кислот и фенофибраты, поскольку они лицензированы для детей. Тем не менее, статины представляются безопасными и эффективными, как для детей старшего возраста, так и для взрослых.
Междисциплинарная группа экспертов в 2006 году проинформировала, что раннее комбинированное лечение у детей с гомозиготной СГ с самым высоким риском должно осуществляться с помощью афереза ЛПНП, статинов и ингибиторов поглощения холестерина.

Эпидемиология
В большинстве исследуемого населения, гетерозиготная СГ встречается примерно в 1:500 людей, но не у всех проявляются соответствующие симптомы. Гомозиготная СГ встречается примерно в 1:1.000.000 случаев.
Мутации ЛПНПР чаще встречаются среди определенных групп населения, в связи с генетическим феноменом, известным как эффект основателя — они были основаны небольшой группой людей, один или несколько из которых были носителями мутаций. Африканеры, франко-канадцы, ливанские христиане и финны имеют высокие показатели особых мутаций, которые делают СГ слишком присущей этим группам. АпоВ мутации чаще встречаются в Центральной Европе.

История
Норвежский врач профессор К. Мюллер впервые связал физические признаки, высокий уровень холестерина и аутосомно-доминантное наследование в 1938 году. В начале 1970-х и 1980-х годов, генетическую причину СГ описал профессор Джозеф Л. Гольдштейн и профессор Майкл С. Браун в Далласе, штат Техас. Сначала, они обнаружили повышенную активность HMG-КоА-редуктазы, но исследования показали, что это не объясняет крайне аномальный уровень холестерина у пациентов с СГ.
Тогда, акцент был смещен в сторону объединения ЛПНП со своим рецептором, и последствия нарушенного сочетание при метаболизме, что оказалось основным механизмом СГ. Впоследствии многочисленные мутации в белке были непосредственно определены методом секвенирования. В 1985 году они получили Нобелевскую премию по медицине за открытие холестерина и метаболизма липопротеидов.

Читайте также:  Как убрать малярные мешки под глазами причины, мази, кремы, патчи, операции, инъекции и другие средс

Что такое наследственная (семейная) гиперхолестеринемия?

На сегодняшний день патологии, связанные с нарушением метаболизма липидов, встречаются все чаще. Все они со временем приводят к развитию сердечных болезней и проблем с сосудами. Некоторые из них являются приобретёнными, а некоторые носят генетический характер и передаются по наследству. Одним из заболеваний генетической природы считается семейная гиперхолестеринемия.

Семейная гиперхолестеринемия – что это такое

Гиперхолестеринемия семейная – это наследственное заболевание, которое возникает в результате мутаций генов, кодирующих определённые звенья липидного метаболизма. Данной патологии подвержены представители всех рас и народов. Согласно международной классификации болезней, семейной гиперхолестеринемии присвоен шифр Е78. Недуг входит в группу заболеваний, объединённых повышением концентрации холестерина в крови.

На 500 здоровых людей встречается 1 человек, который болеет семейной гиперхолестеринемией.

У больных наследственной гиперхолестеринемией отмечается стойкое увеличение концентрации холестерола в крови, особенно его «плохой» фракции – липопротеинов низкой плотности. Молекул «хорошего» холестерола, наоборот, становится меньше. В норме частицы ЛПНП захватываются клетками печени и утилизируются, а взамен них синтезируются частицы ЛПВП. При генных мутациях, характерных для семейной формы гиперхолестеринемии, механизм естественной утилизации молекул «плохих» липидов и выработки «полезной» фракции претерпевает патологические изменения.

Нарушение этого природного баланса со временем ведёт к развитию патологии сосудистого русла – атеросклероз. С повышенным уровнем нежелательных липидов связан большой риск сердечно — сосудистых катастроф.

Симптомы врождённого нарушения обмена липидов

Долгое время первым и единственным симптомом, которым проявляется наследственная гиперхолестеринемия, является повышенная концентрация сывороточного холестерола, которая может отмечаться уже с момента появления человека на свет. При заболевании гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии её основные проявления становятся видны уже во взрослом возрасте. К ним относятся:

  • ксантелазмы – накопление жировых молекул под кожей вокруг глаз;
  • ксантомы – отложение жиров в подкожном слое, которые распространяются по всем областям тела вплоть до ахилловых сухожилий;
  • жировая дуга – вокруг роговицы глаза отмечаются липидные скопления дугообразной формы

По достижению зрелого возраста у представителей обоих полов возникает ишемическая болезнь сердца, которая проявляется недостаточностью кровоснабжения миокарда. На фоне этого снижается потребление кислорода сердечной мышцей, страдает её насосная функция. Это приводит к развитию хронической сердечной недостаточности. Её симптомами являются: одышка при физической нагрузке и даже в состоянии покоя, отёки лица, нижних, верхних конечностей, цианоз носогубной области и дистальных отделов рук и ног.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Гомозиготная форма наследуется как аутосомно-доминантный признак. Основные проявления (ксантомы, ксантелазмы, жировая дуга) становятся явно заметными уже в раннем детстве (до 10 лет). У новорожденных с гомозиготной формой семейной гиперхолестеринемией регистрируется значительное превышение концентрации сывороточного холестерина уже с первых часов жизни.

На момент полового созревания у таких пациентов отмечается появление патологий сердца, а также крупных сосудов. Молекулы жиров активно накапливаются на стенках коронарных сосудов, выходного отдела аорты. Всё это ведёт к раннему развитию ишемической болезни сердца, которая нередко становится причиной инфарктов миокарда у лиц молодого возраста. Зачастую это приводит к летальному исходу.

Больные гомозиготной семейной гиперхолестеринемией уже в детском и юношеском возрасте предъявляют жалобы на жгущие боли в области сердца, дискомфорт при ходьбе, головокружения, боли в области шеи, головы. Все эти симптомы связаны со стенозом сосудистого русла всех анатомических областей тела, обусловленным отложением на его стенках избытка холестерина.

Диагностика и возможные осложнения

Для постановки правильного диагноза важна своевременная диагностика заболевания. При первичном обращении пациента с подозрением на семейную гиперхолестеринемию, врач должен максимально подробно собрать анамнез жизни и болезни, детализировать все жалобы, подробно выяснить наследственный анамнез. После беседы следует визуальный осмотр, который позволит специалисту выявить видимые проявления болезни.

Далее следует сдача липидограммы. Это специальный анализ крови, который позволяет сделать количественную и качественную оценку сывороточных липидов. Детям, родители которых страдают нарушениями жирового метаболизма, необходимо проводить забор крови для оценки липидного профиля сразу после рождения.

Чтобы подтвердить или опровергнуть наследственную форму гиперхолестеринемии, необходимо проведение ряда генетических анализов. Для этого необходимо исследовать фрагмент ДНК, отвечающий за звенья жирового метаболизма. На анализ берут венозную кровь.

С целью оценки состояния сердца и питающих его сосудов, применяют метод эхокардиоскопии с допплерометрией. Это даёт возможность подтвердить либо исключить наличие органической или функциональной патологии органа, оценить его насосную функцию. В некоторых случаях применяется ангиография, методы компьютерной или магнитно-резонансной томографии.

Возникновение осложнений семейной гиперхолестеринемии зависит от того, сосуды каких органов претерпели наибольшие патологические изменения. К самым коварным последствиям данного недуга врачи относят инфаркты миокарда, ишемический или геморрагический инсульты, хроническую почечную и сердечную недостаточность, ишемическое поражение нижних конечностей (гангрену), формирование приобретённых пороков клапанного аппарата сердца.

Можно ли вылечить врождённую гиперлипидемию

Современная медицина пока не имеет возможности излечивать генетические заболевания и семейная гиперхолестеринемия здесь не исключение. Однако специалисты считают, что болезнь можно взять под контроль, чтобы не допустить возникновения осложнений.

Гетерозиготная форма недуга поддаётся коррекции с помощью диеты, а также медикаментозных средств. При подтверждении диагноза пациентам назначается диета с малым количеством жиров и гиполипидемические препараты, которые способны значительно понижать концентрацию сывороточного холестерола. Детям назначаются лекарства на основе фиброевой кислоты или анионообменные смолы. При отсутствии желаемого эффекта рассматривается возможность терапии статинами, безопасность применения которых в детском возрасте не установлена.

При гомозиготной форме гиперхолестеринемии медикаментозная терапия бессильна. В этом случае необходимо проведение плазмофереза или гемасорбции. С помощью этих процедур производится очистка крови от избытка циркулирующих липидных комплексов, что делает прогноз для жизни и здоровья пациента благоприятным. В тяжелых случаях необходима трансплантация печени.

Наследственная гиперхолестеринемия не приговор. Ранее её выявление и своевременная коррекция концентрации сывороточного холестерина поможет предотвратить развитие фатальных осложнений, а также увеличить продолжительность и качество жизни пациентов.

Семейная гиперхолестеринемия наследуется доминантно через аутосомы

Этиология и встречаемость семейной гиперхолестеринемии. Семейная гиперхолестеринемия (MIM №143890) — аутосомно-доминантное заболевание метаболизма холестерина и липидов, вызываемое мутациями в гене LDLR. Семейная гиперхолестеринемия встречается во всех расах и имеет распространение 1 на 500 в большинстве европеоидных популяций. Это составляет чуть меньше 5% всех пациентов с гиперхолестеринемией.

Патогенез семейной гиперхолестеринемии

Рецептор ЛПНП, трансмембранный гликопротеид, преимущественно экспрессирующийся в печени и коре надпочечников, играет ключевую роль в гомеостазе холестерина. Он связывает аполипопротеин В-100, единственный белок ЛПНП, и АроЕ, белок ЛПОНП, липопротеинов средней плотности, остатков хиломикронов и некоторых ЛПВП. Рецепторы ЛПНП печени захватывают из кровотока приблизительно 50% липопротеинов промежуточной плотности и 66-80% низкой плотности за счет эндоцитоза; остаток захватывается недостаточно изученным путем, не зависящим от рецептора ЛПНП.

Читайте также:  Слезится глаз у ребенка причины, диагностика и лечение

Мутации, связываемые с семейной гиперхолестеринемией, наблюдают в гене LDLR; от 2 до 10% таких мутаций — большие инсерции, делеции или перестройки, вызванные рекомбинацией между повторами Alu в пределах гена LDLR. Некоторые мутации — доминантные. Большинство мутаций достаточно редкие, хотя некоторые популяции — например, ливанцы, французские канадцы, южноафриканские индийцы, южноафриканские евреи ашкенази и африканеры (жители ЮАР голландского происхождения) имеют общие мутации и высокое распространение болезни из-за эффекта родоначальника.

Гомозиготные или гетерозиготные мутации в гене LDLR уменьшают эффективность эндоцитоза ЛПНП и липопротеинов средней плотности и вызывают накопление ЛПНП плазмы за счет увеличения их синтеза из липопротеинов средней плотности и уменьшения печеночного захвата. Высокий уровень ЛПНП в плазме вызывает атеросклероз, увеличивая захват ЛПНП через рецептор-независимые пути, например эндоцитоз окисленных ЛПНП макрофагами и гистиоцитами.

Моноциты, проникающие через интиму артерий и захватывающие ЛПНП, образуют пенистые клетки и выбрасывают цитокины, вызывающие пролиферацию гладкомышечных клеток артериальной стенки. Первоначально гладкомышечные клетки производят достаточно коллагена и матричного белка, чтобы сформировать над пенистыми клетками волокнистый колпачок; но, поскольку пенистые клетки продолжают эндоцитоз окисленных ЛПНП, в конечном счете, они прорываются через колпачок в просвет артерии и инициируют образование тромба. Такое образование тромба — основная причина инсультов и инфарктов миокарда.

Окружающая среда, пол и генетический фон модифицируют эффект мутаций рецептора ЛПНП на их уровень в плазме, и тем самым частоту возникновения атеросклероза. Основной средовой модификатор уровня ЛПНП в плазме — диета; в Тунисе большинство гетерозигот по семейной гиперхолестеринемии имеют уровень ЛПНП в диапазоне «нормы» для жителей США и редко страдают сердечно-сосудистыми болезнями и ксантомами.

Аналогично китайские гетерозиготы по семейной гиперхолестеринемии, проживая в Китае, редко имеют ксантомы и сердечно-сосудистую патологию, тогда как китайцы, гетерозиготы по семейной гиперхолестеринемии, проживающие в западных странах, имеют клинические проявления, сходные с гетерозиготами по семейной гиперхолестеринемии европейского происхождения. Пищевой холестерин подавляет синтез рецепторов ЛПНП и тем самым поднимает уровень ЛПНП в плазме; этот эффект усиливается насыщенными жирными кислотами, например пальмитиновой (из молочных продуктов), и ослабляется ненасыщенными жирными кислотой, например олеиновой и линолевой.

Поскольку аналогичная диета неодинаково поднимает уровень ЛПНП среди разных пациентов, на метаболизм ЛПНП также должны влиять и другие средовые и генетические факторы. Некоторые семьи с семейной гиперхолестеринемией передают другой доминантный локус, уменьшающий уровень ЛПНП в плазме, что подтверждает наличие генетического модификатора.

Фенотип и развитие семейной гиперхолестеринемии

Гиперхолестеринемия, самый ранний симптом при семейной гиперхолестеринемии, обычно появляется уже при рождении и остается единственным клиническим симптомом в первом десятилетии жизни у гетерозиготных пациентов; во всех возрастных периодах концентрация холестерина в плазме выше 95-го процентиля у более чем 95% пациентов. «Старческая» дуга роговицы и ксантомы сухожилий начинают появляться к концу второго десятилетия жизни, к моменту смерти уже 80% гетерозигот по семейной гиперхолестеринемии имеют ксантомы. Почти 40% взрослых пациентов имеют рецидивирующие непрогрессирующие полиартриты и тендосиновиты.

Подсчитано, что развитие ИБС среди гетерозигот по семейной гиперхолестеринемии зависит от возраста и пола. Чаще всего при отсутствии лечения концентрация холестерина превышает 300 мг/дл.

Гомозиготная форма семейной гиперхолестеринемии проявляется ксантомами сухожилий и дугой роговицы уже на первом десятилетии жизни. Без энергичного лечения гомозиготная семейная гиперхолестеринемия обычно летальна к возрасту 30 лет. Концентрация холестерина без лечения колеблется между 600 и 1000 мг/дл.

Особенности проявлений семейной гиперхолестеринемии:
• Возраст начала: для гетерозигот — молодость или средний возраст; для гомозигот — детство
• Гиперхолестеринемия
• Атеросклероз
• Ксантомы
• Старческая дуга

Лечение семейной гиперхолестеринемии

Повышение холестерина ЛПНП плазмы крови и наличие в семейном анамнезе гиперхолестеринемии, ксантом или ранней ИБС заставляет предположить диагноз семейной гиперхолестеринемии. Тем не менее подтвердить диагноз трудно, поскольку для этого нужно определить функции рецептора ЛПНП в фибробластах кожи или мутации в гене LDLR. В большинстве популяций большое количество мутаций в гене LDLR затрудняет прямой анализ ДНК, если не подозревается конкретная мутация.

Тем не менее отсутствие ДНК-подтверждения не создает помех для оказания помощи пациентам с семейной гиперхолестеринемией, поскольку окончательный молекулярный диагноз не дает прогностической или терапевтической информации, в основном зависящей от семейного анамнеза и уровня холестерина в плазме.

Независимо от того, семейная это гиперхолестеринемия или нет, все пациенты с повышенным уровнем холестерина ЛПНП требуют энергичных мер по нормализации концентрации для уменьшения риска ИБС. Тщательная нормализация уровня холестерина может предохранить и обратить развитие атеросклероза. Гетерозиготам по семейной гиперхолестеринемии необходимо строжайшее соблюдение высокоуглеводной диеты с резким уменьшением потребления жиров, обычно приводящей к 10-20% снижению уровня холестерина ЛПНП.

Поскольку такого уменьшения обычно недостаточно, пациентам также назначают лечение одним из трех классов лекAPCтвенных средств (или их комбинацией): секвестрантами желчных кислот, статинами (ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил КоА редуктазы) и никотиновой кислотой. Текущие рекомендации — начало лекарственной терапии в 10-летнем возрасте у пациентов с концентрацией холестерина ЛПНП выше 190 мг/дл и отрицательным семейным анамнезом по ранней ИБС, и для пациентов с уровнем холестерина ЛПНП выше 160 мг/ дл с положительным семейным анамнезом.

У гомозигот по семейной гиперхолестеринемии уровень холестерина плазмы можно уменьшить до 70% с помощью плазмафереза. Терапевтическая эффективность плазмафереза повышается, если его проводить на фоне энергичной терапии статинами и никотиновой кислотой. В редких случаях проводят пересадку печени.

Показатели зависимости ИБС и смерти от возраста и пола (в %) у гетерозигот по семейной гиперхолестеринемии

Риски наследования семейной гиперхолестеринемии

Поскольку семейная гиперхолестеринемия — аутосомно-доминантное заболевание, каждый ребенок больного родителя имеет 50% шанс унаследовать мутантный аллель гена LDLR. Без лечения гетерозиготы по семейной гиперхолестеринемии имеют 100% риск развития ИБС к 70 годам для мужчин и 75% риска для женщин. Постоянное лечение заметно уменьшает этот риск, нормализуя концентрацию холестерина в плазме.

Пример семейной гиперхолестеринемии. У Л.Л., ранее здорового 45-летнего французского канадца, произошел инфаркт миокарда. У него была небольшая ксантома в ахилловом сухожилии справа. У его брата также была ИБС; его мать, бабушка по матери и два дяди по матери умерли от осложнений ИБС. Кроме семейного анамнеза и пола, факторы риска по ИБС и атеросклерозу для Л.Л. включали повышенный уровень ЛПНП, небольшое ожирение, малую физическую активность и курение. На основе семейного анамнеза заподозрена аутосомно-доминантная форма гиперхолестеринемии.

В подтверждение этого подозрения при молекулярном анализе обнаружено, что он гетерозиготен по делеции 5′-конца гена рецептора ЛПНП (LDLR), эту мутацию обнаруживают у 59% французских канадцев с семейной гиперхолестеринемией. Обследование детей Л.Л. показало, что у двоих из трех детей уровень ЛПНП повышен.

Кардиолог сказал Л.Л., что дополнительно к лекарственной терапии эффективное лечение его ИБС требует изменения диеты и образа жизни, т.е. снижения в рационе питания насыщенных жиров и холестерина, повышения физической активности, снижения массы тела и прекращения курения. Больной не последовал этим рекомендациям и умер годом позже от повторного инфаркта.

Ссылка на основную публикацию
Сексуальный фетишизм — Википедия
Кто такие люди-фетишисты и в чем проявляется их увлечение? Слово «фетишизм» стало на слуху у многих. Активно обсуждаются моральные и...
Сделать тест ELISPOT на туберкулез
Тест T-spot Данный вид тестирования туберкулеза «тест T-SPOT» был разработан в Великобритании в университете Оксфорд, для выявления туберкулезной инфекции. В...
Себорейный дерматит — Кожные заболевания — Городской клинический кожно-венерологический диспансер
Красное пятно на веке Возникают красные пятна на веках глаз довольно часто. Преимущественно их развитие спровоцировано патологиями инфекционного характера. Такие...
Селедка польза и вред для здоровья
Чем полезна селедка Сегодня на повестке нашего обсуждения вопрос: селедка, польза и вред для организма этой рыбки, весьма почитаемой в...
Adblock detector