Синтез холестерина в организме биохимия, обмен и его регуляция

Синтез холестерина в организме биохимия, обмен и его регуляция

Синтез холестерола должен быть согласован с его выведением

Синтез холестерола в организме составляет примерно 0,5-0,8 г/сут, примерно 50% образуется в печени, около 15% в кишечнике. Все клетки организма способны синтезировать холестерол. Поступление с пищей составляет около 0,4 г/сут.

Единственным реальным способом выведения холестерола является желчь – до 1 г/сут.

Биосинтез холестерола

Биосинтез холестерола происходит в эндоплазматическом ретикулуме. Источником всех атомов углерода в молекуле является ацетил-SКоА , поступающий сюда из митохондрий в составе цитрата, также как при синтезе жирных кислот. При биосинтезе холестерола затрачивается 18 молекул АТФ и 13 молекул НАДФН.

Образование холестерола идет более чем в 30 реакциях, которые можно сгруппировать в несколько этапов.

1. Синтез мевалоновой кислоты.

Первые две реакции синтеза совпадают с реакциями кетогенеза, но после синтеза 3-гидрокси-3-метилглутарил-SКоА вступает в действие фермент гидроксиметил-глутарил-SКоА-редуктаза (ГМГ-SКоА-редуктаза), образующая мевалоновую кислоту.

Реакции синтеза мевалоновой кислоты
Схема реакций синтеза холестерола

2. Синтез изопентенилдифосфата . На этом этапе при использовании АТФ мевалоновая кислота трижды фосфорилируется. Затем промежуточный продукт декарбоксилируется и дефосфорилируется с получением изопентенилдифосфата.

3. После объединения трех молекул изопентенилдифосфата (если не считать промежуточных превращений) синтезируется фарнезилдифосфат .

4. Синтез сквалена происходит при связывания двух остатков фарнезилдифосфата.

5. После сложных реакций линейный сквален циклизуется в ланостерол .

6. Удаление лишних метильных групп, восстановление и изомеризация молекулы приводит к появлению холестерола .

Регуляция синтеза

Регуляторным ферментом является гидроксиметилглутарил-SКоА-редуктаза , активность которой может изменяться в 100 и более раз.

1. Метаболическая регуляция – по принципу обратной отрицательной связи фермент аллостерически ингибируется конечным продуктом реакции – холестеролом. Это помогает поддерживать внутриклеточное содержание холестерола постоянным.

2. Регуляция транскрипции гена ГМГ-SКоА-редуктазы (в печени) – холестерол и желчные кислоты подавляют считывание гена и уменьшают количество фермента.

3. Ковалентная модификация при гормональной регуляции:

  • Инсулин, активируя протеин-фосфатазу, способствует переходу фермента в активное состояние.
  • Глюкагон и адреналин посредством аденилатциклазного механизма активируют протеинкиназу А, которая фосфорилирует фермент и переводит его в неактивную форму.
Читайте также:  Трава пол-пала от камней в почках – народный способ очистить почки

Регуляция активности гидроксиметилглутарил-S-КоА-редуктазы

Кроме указанных гормонов, на ГМГ-SКоА-редуктазу действуют тиреоидные гормоны (повышают активность) и глюкокортикоиды (снижают активность).

Изменение транскрипции гена ГМГ-КоА редуктазы (генетическая регуляция) осуществляется стерол-регулируемым элементом в ДНК (SREBP, sterol regulatory element-binding protein) с которым способны связываться белки — факторы SREBP. Эти факторы при достаточном количестве холестерина в клетке закреплены в мембране ЭПР. Когда уровень холестерина падает, факторы SREBP активируются под действием специфичных протеаз комплекса Гольджи, передвигаются в ядро, взаимодействуют на ДНК с участком SREBP и стимулируют биосинтез холестерина.

Скорость биосинтеза холестерола также зависит от концентрации специфического белка-переносчика, обеспечивающего связывание и транспорт гидрофобных промежуточных метаболитов синтеза.

Эндогенный синтез холестерина

Регуляция синтеза холестерола происходит на раннем этапе пути. У голодающих крыс наблюдается выраженное снижение активности ГМГ-СоА-редуктазы, что объясняет уменьшение синтеза холестерола в период голодания. ГМГ-СоА-редуктаза ингибируется в печени холестеролом по принципу обратной связи. Поскольку прямого ингибирования фермента не наблюдается, по-видимому, холестерол (или его метаболит, например окисленный стерол) действует опосредованно: либо подавляя синтез редуктазы de novo, либо индуцируя синтез ферментов, катализирующих инактивацию редуктазы. Синтез холестерола ингибируется также холестеролсодержащими ЛПНП при их связывании с соответствующими рецепторами (рецепторы ). Интенсивность синтеза холестерола и активность ГМГ-СоА-редуктазы меняются в зависимости от времени суток. Результаты ряда исследований свидетельствуют о весьма быстром действии холестерола на редуктазную активность, которое нельзя объяснить только влиянием на скорость синтеза фермента. При введении инсулина или тиреоидного гормона активность ГМГ-СоА-редуктазы увеличивается, а при введении глюкагона или глюкокортикоидов уменьшается. ГМГ-СоА-редуктаза может находиться либо в активном, либо в неактивном состоянии. Переход из одного состояния в другое происходит в результате реакций фосфорилирования и дефосфорилирования, некоторые из них, по-видимому, являются сАМР-зависимыми и поэтому регулируются глюкагоном (рис. 27.4). Влияние количества холестерола, поступающего с пищей, на образование эндогенного холестерола было изучено на крысах. Если пища содержала только 0,05% холестерола, то 70—80% холестерола, обнаруживаемого в печени, тонком кишечнике и надпочечниках, синтезировалось эндогенно, а если пища содержала 2% холестерола, эндогенный синтез холестерола уменьшался. Однако при увеличении

Читайте также:  Онкологи выяснили, как наследуется рак яичника - Наука - ТАСС

Рис. 27.4. Возможные механизмы регуляции сишеза холестерола ГМГ-СоА-редуктазой.

Рис. 27.5. Факторы, влияющие, на баланс холестерола на клеточном уровне. X — холестерол; ЗХ — эфиры холестерола; АХЛТ — аци-СоА.холестерол ацилтрансфераза, ЛХАТ лецптин:холестерол ацилтрансфераза; А-I апобелок A-I. ЛПНП — липопротеины низкой плотности. ЛПОПП липопротеины очень низкой плотности.

содержания холестерола в пище полного прекращения синтеза холестерола в организме не происходит. По-видимому, ингибируется лишь образование холестерола в печени. Опыты с перфузируемой печенью показали, что богатые холестеролом остатки хиломикронов (см. с. 264) ингибируют синтез холестерола.

Степень ингибирования биосинтеза холестерола под действием холестерола, поступающего с пищей, у людей различна. Однако, уменьшая количество холестерола в пище, можно снизить уровень холестерола в крови.

СИНТЕЗ ХОЛЕСТЕРИНА

Поможем написать любую работу на аналогичную тему

Протекает в основном в печени на мембранах эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. Этот холестерин — эндогенный. Происходит постоянный транспорт холестерина из печени в ткани. Для построения мембран используется также пищевой (экзогенный) холестерин. Ключевой фермент биосинтеза холестерина — ГМГ-редуктаза (b-гидрокси, b-метил, глутарил-КоА редуктаза). В процессе синтеза холестерина можно условно выделить три этапа (рис. 15)

Образование мевалоната из 3 остатков ацетил-КоА. Ацетил-КоА доставляется в цитоплазму в виде цитрата. Начальная последовательность реакций сходна с реакциями синтеза кетоновых тел, которые в отличие от синтеза холестерина протекают в митохонд-риях. В цитозоле каждая молекула ГМГ-КоА восстанавливается ГМГ-КоА-редуктазой (b-гидрокси, b-метил, глутарил-КоА редуктаза)в мевалонат с использованием 2 молекул NADPH+H+. Эта реакция является основной регуляторной и лимитирует скорость данного метаболического пути.

Рисунок 15

Образование сквалена 6 молекулами мевалоната. В ходе этого этапа из молекул мевалоната (с затратой 3 молекул АТР на 1 молекулу мевалоната) образуются фосфорилированные 5-углеродные изопреноидные производные — изопентенилпирофосфаты, конденсация которых приводит к образованию 30-углеродного соединения — сквалена.

Читайте также:  Диосмин цена, инструкция по применению, аналоги

Сквален превращается в холестерин. Сквален циклизуется с образованием полициклического ядра ланостерина, модификация которого сопровождается потерей 3 углеродных атомов, ведет к образованию холестерина.

Все промежуточные реакции синтеза холестерина до образования сквалена протекают в цитозоле клеток. Сквален и последующие метаболиты в водных средах нерастворимы и образуются в мембранном слое эндоплазматического ретикулума с участием ферментов микросомального окисления.

Ключевой регуляторной реакцией синтеза холестерина является превращение ГМГ-КоА в мевалонат. Эту реакцию катализирует ГМГ-КоА-редуктаза, активность которой в тканях может варьировать в широких пределах. Она регулируется:

1. по механизму фосфорилирования-дефосфорилирования, зависящему от соотношения гормонов инсулин/глюкагон. В фосфорилированной форме ГМГ-КоА-редуктаза полностью не активна;

2. изменением количества фермента, которое контролируется на уровне экспрессии гена. Холестерин, некоторые его оксипроизводные (25-оксихолестерин, 24,25-эпоксихолестерин), кортикостероиды являются низкомолекулярными корепрессорами транскрипции гена ГМГ-КоА-редуктазы.

В промоторной части гена обнаружены участки, к которым присоединяются белки, связан холестерином или его оксипроизводными и блокирующие синтез фермента. Активаторами синтеза ГМГ-КоА-редуктазы являются эстрогены.

Аллостерическое ингибирование ГМГ-редуктазы холестерином не установлено, хотя с холестерина подавляется холестерином ЛНП, поступающим в клетки через ЛНП-рецепторы, и мевалоновой кислотой. В течение дня синтез холестерина и активность ГМГ-КоА-редуктазы варьируют. Холестерин пищи снижает синтез холестерина в печени, но не влияет на биосинтез холестерина в кишечнике.

Ссылка на основную публикацию
Синеют части тела ребенка
С чем связана синюшность рук и ног? Периферический цианоз — это состояние, при котором кончики пальцев на руках и ногах...
Синдром Дауна (трисомия 21) — Педиатрия — Справочник MSD Профессиональная версия
Синдром Дауна –приговор или надежда? Синдром Дауна — самая распространенная генетическая аномалия, вызванная трисомией по 21 паре хромосом. По статистике,...
Синдром дефицита внимания у детей школьного и дошкольного возраста симптомы
Синдром дефицита внимания и гиперактивности у детей: диагностика и лечение Медико-социальная значимость проблемы cиндрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) чрезвычайно...
Синий носогубный треугольник у грудничка почему — Все о грудничках от А до Я
«Сердечный» вопрос. Почему синеют губы у малыша? - Сначала о причинах посинения губ у детей. Детские губы должны быть естественного...
Adblock detector