Зависимость «доза-эффект» в клинической фармакологии

Различают следующие виды лекарственных взаимодействий.

Общие принципы назначения лекарственных средств людям пожилого возраста не отличаются от таковых для других возрастных групп, однако обычно требуется применение препарата в более низких дозах.

Вазопрессорные препараты становятся препаратами выбора в ситуациях, когда попытки увеличения ударного объема крови применением препаратов с положительным инотропным действием и коррекцией объёмов жидкости не приводят поддержанию адекватной перфузии органов. Как правило, вазопрессоры используют в реа.

Фибринолитики (активаторы плазминогена) различаются по механизмам и избирательности (селективности) воздействия на фибрин. По механизму действия выделяют непрямые активаторы плазминогена (стрептокиназа) и фибринолитики, которые воздействуют на плазминоген непосредственно.

Блокаторы β-адренергических рецепторов, или β-адреноблокаторы, — группа препаратов, способных обратимо блокировать β-адренергические рецепторы. Их используют в клинической практике с начала 60-х годов XX века для лечения ИБС и нарушений ритма сердца; позже стали использовать для лечения АГ, а в.

Изучает механизм действия лекарственных средств, а также их биохимические и физиологические эффекты. В ее задачи входит описание &.

Индивидуальная непереносимость (аллергия, гиперчувствительность), гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, артериальная гипотензия, острый ИМ с вовлечением ПЖ, выраженные тахикардия или брадикардия при остром ИМ, неустранённая гиповолемия, недавний приём ингибиторов фосфодиэстеразы-5 (как мини.

Побочные эффекты гипотензивных препаратов: пути преодоления

Побочные эффекты есть у каждого лекарства. Гипотензивные средства не являются исключением. Но это не повод отказываться от антигипертензивной терапии , поскольку ее польза для больного (научно обоснованная и доказанная!) значительно превышает возможный вред. В противном случае эти препараты не появились бы на прилавках аптек.

К тому же не следует забывать и о том, что многие побочные эффекты носят дозозависимый характер. Т.е. при правильном приеме лекарства (согласно инструкции и рекомендациям врача) риск возникновения нежелательных явлений невелик. В том случае, если назначенная доза препарата не дает желательного клинического эффекта или все-таки проявилось его побочное действие, применяются рациональные комбинации лекарственных средств (в т.ч. фиксированные – в одной таблетке) с различной фармакодинамикой. Также предпочтительно использовать пролонгированные препараты, обеспечивающие длительный эффект при однократном приеме.

Ниже рассмотрим группы гипотензивных средств и их основные побочные явления. Зная о них, врач может минимизировать риск и подобрать лекарство, которое нанесет наименьший вред.

1. Побочные эффекты гипотензивных препаратов
2. Диуретики
3. Средства, блокирующие симпатоадреналовую систему
4. Антагонисты кальция
5. Ингибиторы АПФ (ангиотензинпревращающего фермента)
6. Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА, сартаны)
7. Комбинированная терапия АГ

Побочные эффекты гипотензивных препаратов

Диуретики

Не только снижают артериальное давление (АД), но и усиливают действие почти всех остальных гипотензивных препаратов.

1. Тиазидные диуретики (гидрохлоротиазид, циклопентиазид, хлорталидон) – диуретики средней силы действия.

• Некоторое снижение потенции наблюдается чаще, чем при использовании других гипотензивных средств.
• Гиперурикемия (повышенное содержание мочевой кислоты в крови), вызываемая этими препаратами, может привести к подагре (единственное абсолютное противопоказание к назначению препаратов этой группы).
• Гипокалиемия (пониженная концентрация ионов калия в крови) – дозозависимый побочный эффект. В той или иной степени развивается при длительном приеме даже малых доз тиазидных диуретиков. Повышает риск желудочковых аритмий.
• Угрожающая жизни гипонатриемия (пониженная концентрация ионов натрия в крови).
• Болезненные мышечные спазмы – следствие водно-электролитных нарушений, вызываемых этими препаратами.
• Увеличивают уровень холестерина липопротеинов низкой плотности, общего холестерина и триглицеридов.
• Снижают толерантность к глюкозе.
• Проникают через плаценту, но не оказывают побочного действия на плод. Однако могут вызывать снижение плацентарного кровотока, если лечение начинают во время беременности.

1. Петлевые диуретики (фуросемид, индапамид) – сильные диуретики.

• Вызывают чрезмерный диурез и натрийурез (экскреция натрия с мочой), гиперкальциурию (повышенное выделение кальция с мочой).
• В остальном их побочные эффекты сходны с тиазидными диуретиками: гипокалиемия, гипонатриемия, гиперурикемия, нарушение толерантности к глюкозе, ухудшение липидного профиля.

1. Калийсберегающие диуретики (амилорид, триамтерен, спиронолактон) – слабые диуретики. Спиронолактон – препарат выбора при первичном гиперальдостеронизме. Самый опасный побочный эффект этих препаратов – угрожающая жизни гиперкалиемия (аномально высокая концентрация в крови калия). Следовательно, они противопоказаны при гиперкалиемии, а также высоком риске ее развития (при почечной недостаточности, приеме других калийсберегающих диуретиков, ингибиторов АПФ, препаратов калия).

Средства, блокирующие симпатоадреналовую систему

1. Препараты центрального действия (метилдопа, клонидин, гуанфацин, моксонидин, резерпин). В последние годы постепенно теряют свое значение. Метилдопу наиболее часто используют при лечении АГ у беременных. Побочное действие этих препаратов редко угрожает жизни, но плохая переносимость часто приводит к отказу от лечения.

• Бо́льшая часть побочных эффектов связана с влиянием на центральную нервную систему: сонливость, утомляемость, депрессия, снижение полового влечения, сухость во рту.
• После резкой отмены возможен синдром рикошета, проявляющийся головной болью, тревогой, тремором, болью в животе, потливостью и тахикардией (увеличение частоты сердечных сокращений).

1. Бета-адреноблокаторы (БАБ): пропранолол, атенолол, метопролол, бисопролол, бетаксолол, небиволол и др.

• Значительная проблема при терапии БАБ – нежелательные метаболические эффекты (дислипидемия, нарушение толерантности к глюкозе), поэтому их не следует назначать пациентам с метаболическими нарушениями и высоким риском развития сахарного диабета. Эти ограничения не распространяются на высокоселективные БАБ (бисопролол и метопролола сукцинат замедленного высвобождения) и БАБ III поколения (небиволол и карведилол).
• БАБ абсолютно противопоказаны при нарушениях атриовентрикулярного проведения 2-3 степени, синдроме слабости синусового узла и бронхиальной астме.

1. Альфа₁-адреноблокаторы (празозин, теразозин, доксазозин).

• Монотерапия этими препаратами повышает риск сердечной недостаточности.
• Характерен эффект первой дозы: выраженное снижение АД (вплоть до обморока) в течение 30-90 мин после приема первой дозы или при быстром наращивании дозы. Развивается почти у половины больных и особенно вероятен у тех, кто до этого принимал диуретики или БАБ.

1. Блокаторы α₁— и β-адренорецепторов (лабеталол, карведилол). Побочные эффекты этих препаратов соответствуют их α₁ и β-адреноблокирующей активности.

Антагонисты кальция

1. Дигидропиридины (нимодипин, нифедипин, амлодипин, фелодипин и др.) чаще других вызывают побочные эффекты, связанные с чрезмерным расширением сосудов: головокружение, артериальная гипотония, головная боль, приливы, нарушение чувствительности в пальцах, тошнота и др. Они обычно не требуют лечения и проходят со временем или после снижения дозы. Гораздо реже эти побочные эффекты встречаются при приеме препаратов нифедипина длительного действия, а также тех дигидропиридинов, которые обладают большим периодом полувыведения.
2. Фенилалкиламины (верапамил).

• Частый побочный эффект – запор. Другие антагонисты кальция вызывают его реже.
• Может вызывать брадикардию (снижение частоты сердечных сокращений), временную асистолию (остановку сердца) и прогрессирование сердечной недостаточности. Эти осложнения возникают обычно при нарушениях функции синусового узла или атриовентрикулярного проведения либо на фоне БАБ.

1. Бензодипины (дилтиазем) также могут приводить к брадикардии и остановке синусового узла, особенно при синдроме слабости синусового узла. Этот эффект усиливается при одновременном приеме БАБ.

Ингибиторы АПФ (ангиотензинпревращающего фермента)

Представители: каптоприл, эналаприл, фозиноприл, лизиноприл, рамиприл, периндоприл и др. Высокоэффективны, достаточно безопасны и хорошо переносятся больными. Характерные побочные эффекты:

• сухой кашель;
• отек Квинке.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА, сартаны)

Представители: лозартан, валсартан, кандесартан, телмисартан и др. Характеризуются высокой эффективностью и наилучшей переносимостью среди всех классов антигипертензивных препаратов. Занимают одно из первых мест в лечении нефрогенной АГ. В отличие от ингибиторов АПФ не вызывают кашель. Наиболее распространенными побочными эффектами являются головокружение и ортостатическая гипотония (дозозависимая). Их не следует назначать во II и III триместрах беременности, а также кормящим женщинам.

Комбинированная терапия АГ

Комбинированная терапия по сравнению с монотерапией характеризуется рядом преимуществ:

• усиление гипотензивного эффекта за счет различных механизмов антигипертензивного действия;
• снижение частоты побочных явлений как за счет меньших доз комбинируемых лекарственных средств, так и за счет взаимной нейтрализации этих эффектов;
• уменьшение риска кардиоваскулярных осложнений.

Все преимущества комбинированной терапии характерны только для рациональных комбинаций, какими являются:

• ингибитор АПФ + диуретик (наиболее эффективная комбинация);
• БРА + диуретик;
• ингибитор АПФ + антагонист кальция;
• БРА + антагонист кальция;
• дигидропиридиновый антагонист кальция + БАБ;
• антагонист кальция + диуретик;
• БАБ + диуретик (не самая удачная комбинация, поскольку и диуретик, и БАБ влияют на обмен глюкозы и липидов).

Нерациональные комбинации могут привести к усилению побочных эффектов. Яркий пример – БАБ + недигидропиридиновый антагонист кальция (верапамил, дилтиазем), поскольку представители этих классов ухудшают как сократимость миокарда, так и атриовентрикулярную проводимость.

Для комбинированной терапии используются как нефиксированные, так и фиксированные (в одной таблетке) комбинации лекарственных средств, причем предпочтение следует отдавать последним. Примеры фиксированных антигипертензивных препаратов:

• ингибитор АПФ + диуретик: Ко-Перинева ® (периндоприл + индапамид);
• ингибитор АПФ + антагонист кальция: Дальнева ® , Престанс (периндоприл + амлодипин), Экватор ® (лизиноприл + амлодипин), Эгипрес ® (рамиприл + амлодипин);
• БРА + диуретик: Лозап ® плюс, Лориста Н и Лориста H 100 (лозартан + гидрохлоротиазид);
• дигидропиридиновый антагонист кальция + БАБ: Логимакс ® (метопролола сукцината + фелодипин).

Таким образом, идеальных таблеток от давления не существует. Задача лечащего врача – подобрать оптимальный гипотензивный препарат с учетом показаний, противопоказаний, индивидуальной непереносимости, наличия и тяжести сопутствующей патологии. Для того чтобы минимизировать нежелательные побочные явления антигипертензивной терапии и повысить ее эффективность, современная медицина предоставляет следующие пути решения этой проблемы:

• снижение удельного веса «устаревших» гипотензивных средств центрального механизма действия (Адельфан, Клофелин);
• возрастание роли относительно нового класса препаратов – блокаторов рецепторов ангиотензина II (сартанов): Лориста, Лозап ® , Козаар ® ;
• использование кардиоселективных БАБ (II поколение – бисопролол, бетаксолол и др.) и БАБ III поколения (карведилол и небиволол);
• назначение лекарственных средств с большим периодом полувыведения: Локрен ® (бетаксолол), Конкор ® (бисопролол) и др.;
• применение пролонгированных препаратов, обеспечивающих длительный эффект при однократном приеме: Эгилок ® Ретард (метопролола тартрат);
• создание лекарственных форм с контролируемым высвобождением действующего вещества – метопролола сукцинат замедленного высвобождения: Беталок ® ЗОК, Эгилок ® С;
• использование рациональных комбинаций гипотензивных препаратов, в т. ч. фиксированных.

Дозозависимый эффект

Эффект лекарственного средства зависит от его количества, поступившего в организм, т. е. от дозы. Если назначенная доза ниже пороговой (подпороговая), эффект отсутствует. В зависимости от природы эффекта повышение дозы может привести к его усилению. Так, действие жаропонижающих или гипотензивных препаратов можно количественно выразить с помощью графика, на котором указывается, соответственно, степень снижения температуры тела или АД.

Вариации зависимости эффекта препарата от дозы обусловлены чувствительностью конкретного человека, принимающего препарат; для достижения одинакового эффекта разным пациентам требуются разные дозы. Различия в чувствительности особенно ярко проявляются в феноменах по типу «все или ничего».

В качестве иллюстрации приведем эксперимент, в котором подопытные реагируют по принципу «все или ничего» — проба Штрауба. В ответ на введение морфина у мышей появляется возбуждение, которое проявляется в виде ненормального положения хвоста и конечностей. Зависимость этого явления от дозы наблюдается в группах животных (по 10 мышей в группе), которым вводят нарастающие дозы морфина.

При введении низкой дозы реагируют только наиболее чувствительные особи, при повышении дозы число реагирующих растет, и при максимальной дозе эффект развивается у всех животных в группе. Существует взаимосвязь между количеством реагирующих особей и введенной дозой. При дозе 2 мг/кг реагирует 1 из 10 животных; при дозе 10 мг/кг — 5 из 10 животных. Эта зависимость частоты развития эффекта и дозы является результатом различной чувствительности особей, для которой, как правило, характерно логарифмически нормальное распределение.

Если кумулятивную частоту (общее количество животных, у которых развивается реакция на конкретную дозу) отметить на логарифме дозы (ось абсцисс), появляется S-образная кривая. Нижняя точка кривой соответствует дозе, на которую реагирует половина животных в группе. Диапазон доз, охватывающий зависимость дозы и частоты эффекта, отражает вариации индивидуальной чувствительности к препарату. График зависимости дозы и частоты эффекта напоминает по форме график зависимости эффекта от дозы, однако имеются некоторые отличия. Дозозависимость можно оценить у одного человека, т. е. она представляет собой зависимость эффекта от концентрации препарата в крови.

Оценка зависимости эффекта от дозы в группе затруднена вследствие разной чувствительности у отдельных пациентов. Чтобы оценить биологические вариации, измерение проводят в репрезентативных группах, а результат усредняют. Таким образом, рекомендуемые терапевтические дозы оказываются адекватными для большинства пациентов, но не всегда для конкретного человека.

В основе вариаций чувствительности лежат различия в фармакокинетике (одинаковая доза — различная концентрация в крови) либо разная чувствительность органа-мишени (одинаковая концентрация в крови — различный эффект).

Для усиления терапевтической безопасности специалисты по клинической фармакологии пытаются выяснить причины, определяющие различия в чувствительности у разных пациентов. Эта область фармакологии называется фармакогенетикой. Часто причиной бывает разница в свойствах или активности ферментов. Кроме того, наблюдаются этническая вариабельность чувствительности. Зная об этом, врач должен постараться выяснить метаболический статус пациента, прежде чем назначать тот или иной препарат.